Изследователи от Клиниката „Мейо“ разкриха молекулярен механизъм, който позволява на раковите клетки и някои патогени да отслабват функционирането на имунната система. Учените са установили, че досега слабоизследваният протеин TRAILshort действа като своеобразен „прекъсвач“ на Т-клетъчния отговор: той пречи на имунните клетки да се активират напълно и да атакуват засегнатите тъкани. Това отваря нова възможност за разработване на имунотерапия срещу рака и хроничните инфекции.
TRAILshort представлява специфична форма на белтъка TRAIL, която се образува в резултат на алтернативен сплайсинг — процес, при който един и същ ген може да създава различни варианти на протеините. Обичайните форми на TRAIL участват в задействането на програмираната клетъчна смърт — механизъм, с помощта на който имунните клетки унищожават заразените или злокачествените клетки. TRAILshort обаче действа по различен начин: вместо да подпомага унищожаването на опасните клетки, той потиска активирането на имунния отговор.
Учените откриха TRAILshort за първи път преди около 15 години по време на изследвания върху ХИВ, а по-късно установиха, че раковите клетки също могат да го произвеждат. В новото проучване екипът показва по какъв начин той влияе върху функционирането на Т-клетките. При нормални условия Т-клетките разпознават заплахата с помощта на Т-клетъчния рецептор (TCR), след което вътре в клетката се задейства верига от сигнали, която води до синтеза на защитни молекули и унищожаването на целта. TRAILshort прекъсва този процес — той активира протеина SHP-1, който действа като биохимична „спирачка“ и блокира предаването на необходимите сигнали.
Реакцията на имунната системаВ резултат на това имунната система разпознава опасните клетки, но не може да формира достатъчно силен отговор. Изследователите откриха повишени нива на TRAILshort при няколко вида рак, включително меланомa, ракa на белите дробове, на млечната жлеза, на панкреаса и на яйчниците, както и при лимфомa на Ходжкин.
Освен това този протеин е свързан с хронични инфекции, сред които ХИВ, COVID-19, туберкулозата и хепатит С. Това сочи, че TRAILshort може да бъде универсален механизъм за потискане на имунитета, който се използва от различните заболявания.
За да проверят ролята на протеина, изследователите са използвали специални антитела, способни да блокират TRAILshort, и са създали доклинични модели. След блокиране на действието на протеина Т-клетките са възстановили способността си да предават сигнали и са атакували засегнатите клетки по-ефективно. Особено важни се оказаха резултатите от експериментите с CAR-T-терапията — метод, при който собствените Т-клетки на пациента са генетично модифицирани, за да разпознават по-добре туморите. TRAILshort намалява ефективността на тези клетки, но блокирането му им помага да контролират растежа на туморите.
Новите лекарстваСпоред учените, лекарствата срещу TRAILshort в бъдеще могат да станат допълнение към вече съществуващите методи на лечение, включително CAR-T-терапията и инхибиторите на имунните контролни точки. Освен това нивото на този протеин потенциално може да се използва като биомаркер: туморите с висока концентрация на TRAILshort ще реагират по-зле на имунотерапията. Преди да се пристъпи към клинични изпитвания обаче, изследователите трябва да изяснят как точно се образува TRAILshort, как се разпространява в организма и дали блокирането му няма да доведе до прекомерна активация на имунната система.
Откритието е важно не само за лечението на онкологични заболявания. При хронични инфекции намаляването на активността на TRAILshort би могло да помогне на имунната система да се бори по-ефективно с вирусите и бактериите.
В същото време обратният подход — усилването на действието на този протеин — теоретично може да бъде полезен при автоимунни заболявания и трансплантации, където е необходимо да се ограничи прекомерната активност на имунната система. По този начин TRAILshort може да се превърне в своеобразен регулатор, който в зависимост от ситуацията ще може да бъде или „изключен“, или усилван.