Изследователи от „Макс Планк“ разработиха AI система, която предсказва активността на участъци от ДНК, като отчита типа на клетката. Новият инструмент получи името Corgi, съкращение от „Context-aware Regulatory Genomics Inference“. За разлика от много предишни модели, Corgi анализира не само генетичната последователност, но и молекулярната среда, в която тя функционира.
Почти всички клетки в организма съдържат една и съща ДНК, но я използват по различен начин. Невронът, чернодробната клетка и имунната клетка активират различни набори от гени, тъй като във всяка от тях действа собствена комбинация от регулаторни молекули. Именно този контекст определя кои участъци от генома са отворени за четене, кои гени произвеждат РНК и кои области остават неактивни.
Допълнителна сложност създават малките разлики в ДНК между хората. Генетичният вариант може да промени активността на гена, да наруши функционирането на регулаторния участък или да повлияе на реакцията на клетката към външни сигнали. Такива промени представляват интерес за изследователите на заболявания и персонализираната медицина, но преобладаващото мнозинство от вариантите не предизвиква забележими последствия. Експерименталната проверка на всеки един от тях би отнела твърде много време и ресурси.
Архитектурата на Corgi имитира клетъчната генна регулация
Ето защо учените все по-често използват модели, които се опитват да определят въздействието на даден вариант директно въз основа на ДНК последователността. Системата получава участък от генома и прогнозира свързаните с него показатели: нивото на експресия на гените, достъпността на хроматина или наличието на определени модификации на хистоните.
Експресията показва колко активно клетката чете гена и произвежда съответната РНК. Достъпността на хроматина показва дали участъкът от ДНК е отворен за регулаторни протеини. Модификациите на хистоните отразяват химическите промени в протеините, около които е опакован генетичният материал, и помагат да се определят активните и потиснатите области на генома.
Много от ранните модели отчитаха само последователността. Те бяха обучени на големи набори от данни, където фрагменти от ДНК се съпоставяха с експериментални измервания, но почти не вземаха предвид състоянието на конкретната клетка. В резултат на това една и съща последователност получаваше една и съща интерпретация, въпреки че в неврона и в чернодробната клетка тя може да функционира напълно по различен начин. Corgi добавя към последователността данни за експресията на голям брой регулаторни гени. Такива гени кодират протеини и РНК, които управляват активността на други участъци от генома. Техният профил помага на модела да разбере кои регулаторни механизми действат в избрания тип клетки.
Разработчиците се постараха да доближат архитектурата на системата до реалната биология. ДНК в клетката никога не функционира изолирано: с нея взаимодействат транскрипционни фактори, протеинови комплекси, регулаторни РНК и структурата на хроматина. Информацията за активността на регулаторните гени дава на моделите косвено описание на тази среда.
Тестовете показаха, че Corgi може да предсказва няколко характеристики, свързани с функционирането на генома, включително генната експресия, достъпността на хроматина и модификациите на хистоните. Контекстуалният подход помага за пренасянето на модела към клетки, които се различават от използваните при обучението. Изследователите също така създадоха разширена версия – Corgi+. Тя възстановява епигенетичните характеристики въз основа на данни от секвениране на РНК. Под епигенетика се разбират промени в активността на генома, които не променят самата ДНК-последователност, но влияят върху достъпността и отчитането на отделни участъци.
Секвенирането на РНК се използва широко за изследване на клетки, тъй като показва кои гени са активни в момента на измерването. Получаването на пълна епигенетична картина е по-сложно: за достъпността на хроматина, модификациите на хистоните и други характеристики са необходими отделни експерименти. Corgi+ се опитва да изчисли липсващите показатели въз основа на вече наличен РНК профил. Този подход е особено полезен при редки видове клетки, ембрионални проби и ограничено количество материал от пациенти. В такива случаи тъканта може да не е достатъчна за няколко независими анализа. Моделът е в състояние частично да запълни пропуските без допълнителни лабораторни процедури, въпреки че изчислените стойности все пак изискват проверка преди клиничното им приложение.
Друго възможно направление е свързано с виртуалните клетки. Така се наричат изчислителните модели, които имитират реакцията на клетката към промени в генната активност, мутации, лекарствени вещества и други интервенции. Съвременните системи обикновено работят добре с профили на експресия, но не винаги отчитат как ДНК-последователността и регулаторните участъци влияят върху отговора.Разработчиците на Corgi предлагат да се обединят двете направления: модели, свързващи последователността с функцията, и виртуални клетки, които изчисляват последствията от молекулярните промени. Такава система би могла едновременно да отчита генетичния вариант, типа на клетката, състоянието на регулаторните механизми и последващите промени в клетъчните процеси.
В перспектива подобни инструменти могат да помогнат за подбора на потенциални лекарства преди лабораторните изпитвания, за сравняване на възможните ефекти от мутациите и за изучаване на сложни заболявания, възникващи в резултат на комбинация от няколко молекулярни нарушения. Засега обаче Corgi остава изследователски модел, а нейните прогнози не заместват експериментите и клиничните изпитвания.